受損基因修復機制榮登本期Nature期刊 臺大跨國團隊提出癌症臨床應用基礎
癌症長期為國人十大死因之首,也是學術研究重點。臺大生化研究所助理教授冀宏源帶領研究團隊,從生化學角度切入研究,發現遺傳學無法解釋的基因修復機制,有助於未來的藥物開發與癌症治療。此一重要發現刊載於本期《自然》(Nature)國際重要期刊。
臺大校長楊泮池表示,臺大一向致力癌症研究,期待在不斷的基礎創新研究後,未來在臨床醫學上進行更多的應用研究,以為國人健康貢獻心力。
臺灣大學表示,這項研究為一國際研究合作的成果。合作大學包括美國貝勒醫學院、愛荷華大學、耶魯大學、與臺灣大學。合作學者中的美國貝勒醫學院教授Grzegorz Ira、愛荷華大學教授Anna Malkova,首先利用酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)為遺傳研究的材料,發現Pif1解旋酶 (Helicase)能促使同源重組、完成基因修復的關鍵角色。
參與這項國際學術合作的冀宏源解釋,Pif1解旋酶為一種蛋白質,具有將雙股螺旋DNA解開的能力。要了解Pif1解旋酶,必須從基因受損談起。他指出,細胞的基因體每天都可能遭受不同形式的損害,例如細胞新陳代謝會產生自由基來攻擊DNA;環境中的高能量紫外光,也會造成DNA的損害。在各式的DNA損害之中,雙股DNA的斷裂,是最嚴重的基因體傷害。
由此可知,修復斷裂的雙股DNA,實為重要的基因重建工作。但同時,細胞亦具有修復雙股DNA斷裂的反應機制。冀宏源進一步解釋,同源重組反應 (Homologous Recombination)是細胞非常重要的修復基因機制。透過這個機制,細胞可以修復受損的基因體,以維持基因組的完整性。基因體若能維持穩定,就能避免例如細胞癌化等疾病產生。
冀宏源談到,如果細胞未能及時和適當地修復斷裂的DNA,則可能導致基因體異常及不穩定。而基因體不正常的變異,會對生物體造成嚴重後果。像是胚胎無法正常發育、產生疾病、國人十大死因之首的癌症,也是因此造成。所以細胞具有嚴密的基因修復機制,來確保基因組的完整性及生物體生命的延續。
冀宏源說,媒體曾報導美國影星安潔莉娜裘莉(Angelina Jolie),進行預防性的乳房切除手術,以降低罹患乳癌風險一事。這是因為她的基因體帶有家族遺傳性BRCA基因的突變,而BRCA基因正是參與同源重組反應以修復受損DNA的重要蛋白質。所以暸解同源重組反應的分子機制,是非常重要的生物課題。
冀宏源又以學術名詞說明,同源重組修復基因的反應,是由 Rad51 重組酵素 (Recombinase) 來催化進行。當斷裂的雙股DNA進一步作用成單股DNA後,Rad51蛋白會結合單股DNA,形成核蛋白聚合物 (Nucleoprotein filament),並將單股DNA與同源的雙股DNA進行配對,接著兩股之間進行交換,形成 D-loop (Displacement loop) 的結構,再藉由DNA聚合酶 (Polymerase)來複製缺失的DNA,以修復受損的DNA。
冀宏源為生化學背景,他強調,雖然遺傳學的研究已指出Pif1解旋酶,為參與同源重組修復基因的機制;卻仍無法進一步由遺傳實驗,闡明Pif1解旋酶是作用在同源重組反應的哪一個步驟。即使學界對同源重組反應的瞭解已有進展,卻仍缺乏闡明細胞如何促使DNA複製、以完成基因修復的分子機轉等過程。
為了探討Pif1解旋酶在同源重組過程中的角色,冀宏源的研究團隊和美國耶魯大學教授 Patrick Sung進行合作,利用生化學的策略,來研究探討此一重要課題。冀宏源說明,他們的實驗室利用酵母菌和細菌的蛋白質表達系統,以及各種蛋白質的純化技術,最終得到至少13種高純度的重組蛋白質,以建立同源重組修復基因的反應系統,來研究Pif1解旋酶的作用機轉。他們的研究發現,Pif1解旋酶利用本身水解高能化合物ATP為能量的來源,來解開DNA雙股螺旋的結構,以利於DNA聚合酶能順利的進行DNA複製,可完成修復受損的基因。
冀宏源說明,這是學界第一次利用結合遺傳學和生化學的方式,來證明及闡釋Pif1解旋酶在同源重組中,修復損傷DNA的作用機制。瞭解Pif1解旋酶在同源重組的過程,不僅可以增進科學家對於基因修復的瞭解,對於藥物開發一樣非常重要。
上述研究已證明Pif1解旋酶在基因修復所扮演的角色,也進一步提供未來探索Pif1解旋酶在癌症預防及治療的可行性,完整內容將於近期刊登於《自然》(Nature)學術期刊中。
冀宏源則期待,藉由闡明Pif1解旋酶參與同源重組反應所修復基因的分子機轉,能有助於因基因修復反應失調所造成的癌症,進一步做到預防或治療。而實驗獲得的高純度Pif1解旋酶和所建構的基因修復反應系統,能成為一個有用的藥物篩選平臺,來研發Pif1解旋酶的抑制劑。
臺大校長楊泮池則表示,臺大各研究團隊長期致力於癌症相關研究。除了冀宏源的研究外,臺大生化分生所教授林敬哲和化學系教授李弘文的研究團隊,也持續不斷利用單分子實驗,探討Pif1解旋酶的蛋白功能。楊泮池強調,臺大從基礎研究到臨床應用,都已建立很好的癌症研究團隊,未來將進一步進行相關的臨床醫學實驗,來研究Pif1解旋酶抑制癌細胞、與有效地殺死癌細胞的臨床應用,以治療癌症。
本篇論文作者冀宏源助理教授為臺大生化所與中研院生化所合聘。本研究計畫由國科會、臺灣大學深耕計畫、以及中央研究院生化所的共同支持所完成。也特別感謝臺大生科院郭明良院長、臺大生化所張震東所長、及中研院生化所蔡明道所長,對新進老師研究環境的改善與支持,使此研究能順利進行。最後也感謝冀宏源研究團隊的努力及對研究的熱忱。