唐氏症之路四十年  謝豐舟醫師

前一陣子高雄巿一家麥當勞拒絕一位四十歲的女性唐氏症患者,引起喧然大波,讓社會注意到唐氏症患者與家庭的困境。唐氏症恰是我在臺灣大學四十年生涯的工作重點之一,而臺灣大學是我完成臺灣唐氏症防治的根據地,因此臺灣大學和臺大醫院在臺灣唐氏症的防治大業也是功不可沒。

唐氏症只有透過產前診斷來預防

身為婦產科醫生,母子均安是我們工作的最高目標;雖然母子均安,不過新生兒卻罹患唐氏症,令人有天大的遺憾。唐氏症既不能靠疫苗預防,也無治療方法,惟一辦法是透過產前診斷,即羊水檢查來預防。

要拿到羊水,就得做羊膜穿刺;三十多年前,要在懷孕四、五個月的孕婦肚子上戳一針,可是天方夜譚。別說孕婦不接受,事實上要怎麼做,我也不太知道,因為從不曾見前輩們做過。即使能抽到羊水,如何把胎兒的細胞培養起來,分析其染色體更是一門挑戰。在當年,細胞培養可是比登天還難。

一定要解決唐氏症的企圖心

但在「一定要解決唐氏症」的企圖心驅策之下,慢慢地摸索到羊膜穿刺的要領;1982年又到紐約跟也是臺大醫科校友的徐裕芬教授學習羊水細胞培養、染色體分析及遺傳諮詢;在1983年之後,羊膜穿刺和諧羊水細胞的染色體檢查已然成熟,優生保健法也適時通過,讓產前診斷有了法律基礎。

透過周產期醫學會及衛生署的推廣,一批批的婦產科醫生來見習羊膜穿刺,夠水準的羊水檢驗室也漸普及,使羊膜穿刺及羊水檢查不再是夢想。1988年之際,臺灣高齡孕婦接受羊膜穿刺的只有7.5%,到了2000年已高達75%。最近則己高達90%。

非高齡孕婦之有效篩檢

是全面解決唐氏症的關鍵

不過,高齡婦女的羊膜穿刺率即使達到100%,仍未能解決唐氏症的問題,因為80%的唐氏症兒來自非高齡婦女,而她們占了孕婦的90%以上。要每人都接受羊膜穿刺,不僅實務不可行,也不合成本效益;於是,如何在非高齡孕婦中,把高危險者篩選出來接受羊膜穿刺,就成了全面解決唐氏症的最大挑戰。

80年代之後,學者漸漸發現,透過母血中某些標記的檢查,可以有效篩選唐氏症的高危險群,並建議她們接受羊膜穿刺。90年代初,這項方法已趨成熟,我也決定在臺灣全面推廣,根本解決唐氏症的問題。

這種篩檢需要複雜的運算,首先必須知道每周孕婦血中α-Fetoprotein及β-hCG的正常中位值,還要針對孕婦的體重加以調整。問題是這些正常值的資料,臺灣人都付之闕如,需要一項一項建立,至於這套方法在臺灣人身上是否同樣有效,也沒人有把握。

建立適合臺灣人使用的篩檢方法

我逐項摸索,終於找到各項正常值及適當的調整方式,將國外的運算軟體修訂到適合臺灣人使用。透過周產期醫學會以及試劑公司的協助,建立起可供全國婦產科醫生使用的篩檢通路,更在衛生署的研究計畫資助下,建立包含十二所醫學中心的臺灣唐氏症研究群,評估篩檢成效。

透過全面的教育與推廣,這項篩檢工作很快地在三年內普及到全臺灣,使唐氏症的活產率從1993年至1995年間,急劇地下降70%;估計每年減少200位唐氏症兒,亦即每年可以讓至少200個家庭免於產下唐氏症嬰孩的長期負擔。

至此,經由羊膜穿刺的建立與推廣,加上唐氏症母血篩檢工作的完成,唐氏症這個造成智障最常見的疾病,終有了「上醫醫國」的全面解決方式。近年來更先進的篩檢方式陸續開發,篩檢檢出率已由70%提升到80%。最近又有所謂非侵入性產前診斷,經由檢測母血血清中游離的胎兒核酸,唐氏症檢出率幾逹百分之百。唐氏症由40年前的聽天由命到今天抽個血,抽個羊水,就可分曉,40年來的演變,真是令人嘆為觀止!

採取自費路線用巿場的力量

有效推動母血篩檢

臺灣的唐氏症防治從推動羊膜穿刺,到母血篩檢,費用都是自費。政府對羊膜穿刺的孕婦每人補肋二千元,孕婦自付四千元。從1984到現在三十年,還是二千元。聽說最近要增加為五千元。不過,現在生育數目腰斬,政府在這方面的支出總額,其實增加不多。

至於母血篩檢則完全是自費。1992年剛開始時是一次一千元。當年我一開始就採取自費路線,一方面政府沒預算,一方面走自費路線可以用巿場的力量去推動。

我的想法是孕婦每人出一千元,大概一千個孕婦有一個人的胎兒會是唐氏症,所以發現一個唐氏症要一百萬元,但這一百萬是由一千人分擔,999人出一千元幫1個人發現唐氏症,自己幸運沒中獎,但可以幫助一個人和整個社會免除唐氏症的終身重擔,這是一種利他行為。我相信絕大部分的孕婦還有能力來負擔那一千元。畢竟每人一生命無不只生那麼一兩次。

為了有效推廣篩檢,必須讓醫生、檢驗所及試劑公司都有推廣的意願。所以這一千元裡面,診所可得400元,要做採血,送檢及後續說明;檢驗所400元,要做檢驗;公司則要運算,製發報告,如此大家都有推動篩檢的誘因。

我則透過周產期醫學會,向當時的保健處,申請一個三年計畫,每年120萬,進行品管和統計,以評估篩檢效果。另外利用試劑公司的資源,舉辦國內和國際的學術和教育活動。試劑公司將我們這套方法迅速地推廣到香港,中國,韓國,建立了他們的跨國巿場。以每年30萬出生數,一人一千元,就是3億元的巿場,加上鄰近各國,數目相當可觀。可惜當年臺大醫院並無與廠商合作的機制,我們也只能以做好事的理念,協助廠商,創造雙贏,當然我們贏得的就是臺灣唐氏症的解決。

有人跟我說,既然有效,何不要求納入健保,我說,別儍了,一旦納入健保,一次給付可能只剩三百元,大家興趣缺缺,不會努力推廣,畢竟人是資本主義的動物。

所以臺灣唐氏症的成功防治,政府出的錢非常有限,但他們可以了解和支持對的策略,一方面節約政府經費,一方面促進巿場活動,而讓孕婦以互助的方式,避免了唐氏症的威脅。當年保健處同仁的睿智值得今日的國健局參考。臺灣的乳腺癌防治其實也可以用唐氏症的本土經驗做為借鏡。

臺灣唐氏症產前檢出率已達90%

根據國民健康署的統計,2012年臺灣在產前發現的唐氏症有309名,而出生的唐氏兒有39名,也就是唐氏症的產前檢出率已達90%。

1973年,我時年26歲,開始當婦產科住院醫師,看到產房年輕父母面對新生兒是唐氏症的晴天霹靂而痛哭失聲,讓我覺得一定要促成唐氏症的產前診斷。1978年開始摸索羊膜穿刺,1982年到紐約進修細胞遺傳學,1992年開始推動母血唐氏症篩檢,到今年67歲,垂垂老矣,但慶幸的是在臺灣,唐氏兒的出生己減到最少,這也算完成了我年輕時的一個大心願。

唐氏症患者的照顧

只是,歷年來累積下來的唐氏症患者,己進入成年和中年階段,父母在照顧上己經越來越吃力,尤其唐氏症會伴有早發型失智,更使照顧工作越來越困難。這次麥當勞事件就凸顯了這個問題。不過,個人能力有限,還待政府重視這個問題。然而,現在臺灣人民的實質收入倒退到十六年前的水準,正常人活命尚且困難,怎能有餘力去照顧這些無害而安靜的成年唐氏症患者呢? 

我提醒唐氏症病友會,失智將是開始要面對的問題。我請專研失智症的臺大醫院神經科邱銘彰醫師協助他們。透過在各地舉行的病友聚會,讓唐氏症家庭學習面對這個新的課題。估計臺灣現存的唐氏症患者約三萬人,如何照顧這些從新生兒到五十歲的唐氏症病患是個大問題,除了致力於產前篩檢之外,這也是我認為不可忽略的研究方向。

開設臺大醫院開姶唐氏症聯合門診

2013年11月18日在臺大醫院開姶唐氏症聯合門診,集合了十個不同專科的醫師,同時開設十診,為唐氏症病友服務。每次看診三十位,由唐氏症病友會安排,並出動志工支援。此門診每月一次,就診者由襁褓中的嬰兒到三十歲的成人都有。我想,這個聯合門診可算是我四十年來致力於完成唐氏症拚圖的最後一塊。

值得一提的是,唐氏症病友會這些年來所擔任的角色。20年前,唐氏症基金會草創的時候,我就和他們保持聯絡並盡力幫忙。唐氏症病友會如今己經成長壯大,他們成立了基金會也有自己的辦公室。這次在成立臺大醫院唐氏症聯合門診的過程,他們也全力協助。病友會(patient advocacy group)在我們對抗一個疾病的過程中,實在是非常重要的角色。他們日益專業而且可以協助爭取資源。臺灣唐氏症工作的開展,病友會確實是一股不可忽視的力量。

唐氏症是一種模式疾病(model disease)

最近有篇論文指出,在具有三個21號染色體的神經細胞上,使用分子生物的方法,使其中一個去活化,結果,神經細胞的形狀就趨於正常。此研究為唐氏症的治療指出一個方向。我一直認為:唐氏症是一種模式疾病(model disease),就像果蠅,線蟲是模式生物的概念是一樣的。因為唐氏)症的基因型與表現型的關係十分清楚,沒有環境因素的影響,因此唐氏症可以做為連結基因體與人體結構和功能的Rosetta stone(這是指當初羅賽達石的出土,使研究者成功破譯了古埃及文字,意涵應等同於里程碑)。例如了解為何唐氏症為何會智障,可能有助於了解人腦認知功能。了解唐氏症為何會有早發性阿滋海默症,可能有助於對失智者的研究。希望,臺大的唐氏症聯合門診的參與醫師們除了為唐氏症病友提供周全的醫療服務之外,在這方面也可以成為一個很好的研究團隊,協助揭開唐氏症之謎。

歷年謝豐舟醫師在唐氏症方面的學術論文

1.Informed consent for antenatal serum screening for Down syndrome.

Hwa HL, Huang LH, Hsieh FJ, Chow SN.

Taiwan J Obstet Gynecol. 2010 Mar;49(1):50-6. doi: 10.1016/S1028-4559(10)60009-5.

2.First-trimester Down syndrome screening in women younger than 35 years old and cost-effectiveness analysis in Taiwan population.

Chou CY, Hsieh FJ, Cheong ML, Lee FK, She BQ, Tsai MS.

J Eval Clin Pract. 2009 Oct;15(5):789-96. doi: 10.1111/j.1365-2753.2008.01095.x.

3.Gene expression variation increase in trisomy 21 tissues.

Chou CY, Liu LY, Chen CY, Tsai CH, Hwa HL, Chang LY, Lin YS, Hsieh FJ.

Mamm Genome. 2008 Jun;19(6):398-405. doi: 10.1007/s00335-008-9121-1. Epub 2008 Jul 2.

4.Cost-effectiveness analysis of triple test in second-trimester maternal serum screening for Down''s syndrome: an experience from Taiwan with decreasing birth rate but increasing population of old pregnant women.

Hwa HL, Yen MF, Lin CL, Ko TM, Hsieh FJ, Chen TH.

J Eval Clin Pract. 2008 Apr;14(2):191-7. doi: 10.1111/j.1365-2753.2007.00831.x. Epub 2008 Feb 18.

5.Gene dosage change of TPTE and BAGE2 and breakpoint analysis in Robertsonian Down syndrome.

Shaw SW, Chen CP, Cheng PJ, Wang TH, Hou JW, Lin CT, Chang SD, Hwa HL, Lin JL, Chao AS, Soong YK, Hsieh FJ.

J Hum Genet. 2008;53(2):136-43. Epub 2007 Dec 12.

6.Risk prediction for Down''s syndrome in young pregnant women using maternal serum biomarkers: determination of cut-off risk from receiver operating characteristic curve analysis.

Hwa HL, Ko TM, Hsieh FJ, Yen MF, Chou KP, Chen TH.

J Eval Clin Pract. 2007 Apr;13(2):254-8.

7.The evolving national birth prevalence of Down syndrome in Taiwan. A study on the impact of second-trimester maternal serum screening.

Jou HJ, Kuo YS, Hsu JJ, Shyu MK, Hsieh TT, Hsieh FJ.

Prenat Diagn. 2005 Aug;25(8):665-70.

8.Evaluation of second trimester maternal serum screening for Down''s Syndrome using the Spiegelhalter-Knill-Jones (S-KJ) approach.

Hwa HL, Yen MF, Hsieh FJ, Ko TM, Chen TH.

J Perinat Med. 2004;32(5):407-12.

9.Raised maternal serum placenta growth factor concentration during the second trimester is associated with Down syndrome.

Su YN, Hsu JJ, Lee CN, Cheng WF, Kung CC, Hsieh FJ.

Prenat Diagn. 2002 Jan;22(1):8-12.

10.First-trimester Down''s syndrome screening by fetal nuchal translucency measurement in Taiwan.

Jou HJ, Shih JC, Wu SC, Li TC, Tzeng CY, Hsieh FJ.

J Formos Med Assoc. 2001 Apr;100(4):257-61.

11.Weight-correction formula for maternal serum screening for Down syndrome in Taiwan.

Jou HJ, Wu SC, Lu YM, Liao WC, Hsieh FJ.

J Formos Med Assoc. 2000 Dec;99(12):931-5.

12.Maternal serum screening for down syndrome by using alpha-fetoprotein and human chorionic gonadotropin in an asian population. a prospective study.

Jou HJ, Shyu MK, Chen SM, Shih JC, Hsu JJ, Hsieh FJ.

Fetal Diagn Ther. 2000 Mar-Apr;15(2):108-11.

13.Urine free beta-hCG and total estriol for Down syndrome screening during the second trimester in an Asian population.

Hsu JJ, Hsu TY, Hsieh TT, Soong YK, Hsieh FJ, Spencer K.

Obstet Gynecol. 1999 Jul;94(1):107-

14Maternal age-specific risk of Down syndrome in an Asian population: a report of the Taiwan Down Syndrome Screening Group.

Sheu BC, Shyu MK, Lee CN, Kuo BJ, Tseng YY, Hsieh FJ.

Prenat Diagn. 1998 Jul;18(7):675-82.

15.Prediction of adverse perinatal outcome by maternal serum screening for Down syndrome in an Asian population.

Hsieh TT, Hung TH, Hsu JJ, Shau WY, Su CW, Hsieh FJ.

Obstet Gynecol. 1997 Jun;89(6):937-40.

16.Down syndrome screening in an Asian population using alpha-fetoprotein and free beta-hCG: a report of the Taiwan Down Syndrome Screening Group.

Hsu JJ, Hsieh TT, Hsieh FJ.Obstet Gynecol. 1996 Jun;87(6):943-7.

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