臺大吳青錫助理教授團隊—闡明細胞在基因毒性壓力下維持基因體穩定性的分子機轉 刊登於Nucleic Acids Research期刊
臺大藥理學研究所助理教授吳青錫團隊首次揭示DNA損傷反應中關鍵的蛋白質激酶 (protein kinase) – ATR,藉由調控RNA解旋酶(helicase)DHX9,防止基因毒性壓力(genotoxic stress)所引起的基因體不穩定性(genome instability)的分子機制。成果發表於國際傑出期刊Nucleic Acids Research。
人體數十億細胞的DNA每天都會遭受各種內源與外來的威脅(基因毒性壓力)而產生DNA損傷,若損傷未適時修補則會導致基因體不穩定性,此乃癌症及許多人類遺傳疾病發生的主要原因之一。ATR作為最關鍵的DNA損傷反應激酶,在遭遇基因毒性壓力時,會在特定的蛋白質加上磷酸根的修飾,稱為磷酸化。此修飾可激活蛋白質的功能,促使它們參與維持基因體的穩定。近年來的證據顯示,當DNA進行複製、轉錄時,基因毒性壓力會導致R-loop大量出現。R-loop是一種特殊的三股核酸結構,由RNA/DNA雜合(hybrid),加上另一股游離的DNA所組成。許多研究顯示細胞核內R-loop的異常堆積會造成DNA損傷,導致基因體不穩定性。
DHX9是細胞存活必需的解旋酶,能清除細胞內不正常的RNA/DNA雜合的結構。先前的研究顯示DHX9可減少R-loop的堆積,維持基因體穩定。然而,DHX9是如何被調控,其分子機制仍不明瞭。此篇研究首次證明當細胞遭遇基因毒性壓力時,DHX9的第321個氨基酸-絲氨酸會被ATR磷酸化,促進DHX9和DNA損傷反應的重要蛋白「RPA複合體」的交互作用,進而減少R-loop的堆積。有趣的是,當細胞表現無法被磷酸化的DHX9時,因為R-loop的累積所造成基因體不穩定,反而更易被有基因毒性的抗癌藥物如camptothecin、cisplatin與hydroxyurea所毒殺。因此,此篇基礎研究的關鍵成果除闡明ATR如何調控細胞內的解旋酶分子機轉,更為發展抗癌新藥或精準治療方式提供新的契機。
研究的作者群為劉玫吟博士(第一作者)、林耿如、簡郁玲、楊秉澤、崔立妤、臺大分細所朱雪萍老師。感謝臺大生化科學所冀宏源老師的協助以及國科會、臺灣大學、臺大醫學院對研究團隊的支持。