磷脂分子引導GTP水解酶自我結合 驅動細胞遷移

細胞遷移(Cell Migration)不僅是個體發育的基礎，更是癌細胞擴散轉移的機制，在生物體中一般受到精密調控。解析細胞遷移的分子機制有助理解正常生理，也是破解癌症擴散難題的關鍵。臺大醫學院分子醫學研究所教授李芳仁研究團隊近日於國際頂尖學術期刊(Proceedings of the National Academy of Sciences)《美國國家科學院院刊》發表創新研究成果，首次揭示細胞外基質成分之一的「纖連蛋白」(fibronectin)透過誘導「磷脂分子」與「蛋白質自我結合」的協同作用，精準啟動細胞遷移。此項研究不僅為細胞遷移的調控提供嶄新的分子觀點，更為癌症轉移的研究方向提供潛在的治療標的。

過去研究顯示，小GTP水解酶(Small GTPases)如Ras等致癌基因蛋白的「自我結合」聚集，是調控細胞訊號傳遞的核心機制；然而，單一的小GTP水解酶往往不足以有效啟動完整的訊號反應。因此，細胞如何在複雜的細胞膜環境中促進蛋白聚集，並將外部訊號轉化為內部運動指令，一直是生物學界重要的未解課題。

李芳仁實驗室長期探討Arl4小GTP水解酶成員如何與其他蛋白一同調控癌細胞遷移。團隊此次研究證實，當癌細胞感測到並貼附於細胞外基質中的纖連蛋白時，細胞膜上的脂質環境會發生顯著改變。這種刺激會增加局部PI(4,5)P2磷脂分子的濃度，進而吸引更多Arl4D蛋白聚集至膜上，初步自我結合。緊接著，細胞內的磷酸激酶(protein kinase) Pak1會對Arl4D進行磷酸化，這2項因素的協同作用促使Arl4D發生穩定的自我結合，並與Pak1形成穩定結構，進而觸發引導細胞遷移的胞內信號傳遞。這種正回饋機制有效延長Arl4D自我結合在細胞膜上的停留時間並提升蛋白質穩定性，可以如同擴音器一般，放大Pak1訊號，促進細胞遷移。李芳仁指出，這項發現解開過去對於小GTP水解酶如何穩定並放大訊號的疑慮，證實細胞外基質能透過調控磷脂分子與蛋白質的結構與分子互動，決定細胞的命運。這不僅有助於理解正常生理發育，更為防範癌細胞侵襲與轉移開闢新的研究路徑。

此研究主要由博士班學生張庭瑋執行，並在國家科學技術委員會與國家衛生研究院的長期經費支持下完成。

研究成果全文：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2533102123