兒童B型肝炎之自然史及預防

「金玉講座」是由楊瑞祥、楊信男、楊銀明、楊啟仁等兄弟四人為發揚其父母楊金豹先生與楊顏玉霞女士熱心公益、關心教育與學術發展之心志，並為協助本校提昇學術水準，嘉惠社會國家而設之。每年定期捐款新台幣70萬元，以三年為一期，共計二期（六年）。專供符合「國立台灣大學講座設置辦法」之專任教授或研究人員提出申請，得獎人經本校遴選同意後頒與學術獎金。

九十學年度「金玉講座」張美惠教授演講會暨茶會已於90年12月14日下午二時假本校醫學院醫學人文館大廳舉行。講題：「兒童B型肝炎之自然史及預防」。主持人陳維昭校長；頒獎人陳維昭校長、建大文教基金會楊信男董事；觀禮貴賓：彭旭明副校長、醫學院陳定信院長等。演講全文如下：

一、兒童B型肝炎病毒感染：台灣成人B型肝炎引發之肝病多，而其感染多發生在兒童期；然兒童肝炎情況仍諸多不明，世界文獻亦甚為不足。B型肝炎病毒在兒童期感染後，為何容易變慢性，而肝功能原本正常；為何後來肝病會惡化？影響因素為何？這些問題引發我們投入兒童B型肝炎自然史及致病機轉的研究。我們觀察兒童B型肝炎病毒感染病程呈多樣性：急性肝炎有效率的細胞性免疫反應，逐漸恢復；慢性肝炎呈現微弱的細胞性免疫反應，以致持續病毒感染，而猛暴性肝炎則病程急速惡化，死亡率高達67% (1)。

由於過去的研究往往以到醫院就醫的病人為對象，以致無法瞭解廣大的無症狀慢性感染者之自然史。我們因而自十五年前開始，對四百餘名B型肝炎病毒慢性感染之兒童作長期定期追蹤。在追蹤過程中，這些兒童逐漸發生e抗原抗體自然轉變，其中有71%呈現肝轉胺脢上升，肝組織呈現不同程度的發炎，壞死與纖維化。至今已有貳名兒童在追蹤中發生肝細胞癌(2)。B型肝炎表面抗原的消失，及表面抗體的出現非常少見，每年約0.56% (3)。

我們進而探討影響B型肝炎病毒感染病程及預後之如下因素：

一）、宿主的年齡：B型肝炎病程與年齡有密切的關係。由過去Beasley 等人的研究顯示，母親若為B型肝炎e抗原陽性帶原者，意即高傳染性者，其新生兒 >90%會變成慢性帶原者。學齡前兒童感染B型肝炎病毒之後，約25%會變慢性帶原者。成人感染B型肝炎病毒之後，約<5%至10%會變慢性帶原者，九成以上會回復。

我們研究兒童B型肝炎病毒慢性感染之自然史，發現在三歲以前，B型肝炎e抗原抗體轉變之速度很慢，其年陰轉率為 <2%。在三歲以後，e抗原抗體轉變之速度逐漸加速，其年陰轉率為4-5%(4)。一般由成人的研究看來，會以為越早產生e抗原抗體轉變可能較好。但是我們的研究顯示三歲之前e抗原抗體轉變，往往容易看到嚴重的肝傷害，甚至早期肝硬化或肝癌，值得注意。

二）、母親的B肝標記：母親為e抗原陰性之帶原者，其嬰兒若感染B型肝炎病毒，容易發生急性肝炎；或引發過度不當的宿主反應，導致猛暴性肝炎而死亡。母親為e抗原陽性之帶原者，其嬰兒九成以上變慢性感染。母親為e抗原陽性之帶原者，其子女 e抗原抗體轉變之速度較母親為e抗原陰性之帶原者或非帶原者為e抗原陰性之帶原者緩慢(4)。

三）、宿主的免疫反應：B型肝炎病毒為了在宿主體內維持持續感染的狀況，利用了下列的機轉來影響兒童的免疫系統:1.設法迴避免疫系統的認知：B型肝炎病毒設法降低肝細胞表面免疫認知訊號之表現；在慢性感染自然過程中逐漸降低病毒複製而形成隱性感染；更利用病毒抗原之變異，迴避免疫系統的認知。

2.設法抑制宿主之免疫反應：我們的研究顯示新生兒及幼童在感染B型肝炎病毒之後，會引發免疫耐受性(5)。在感染初期兒童對B型肝炎病毒呈現免疫耐受狀態，降低細胞表面免疫認知訊號之表現；這可能與其在母親子宮內時受母親經胎盤所傳送過來的B型肝炎e抗原之影響，以及出生後大量製造B型肝炎e抗原所致。母親經胎盤所傳送過來的B型肝炎e抗原可能會抑制或減少胎兒胸腺中B型肝炎病毒特異性之T細胞群，而造成周產期感染兒童在兒童時期之免疫耐受狀態。受感染之兒童，不論是周產期感染，或水平感染，自己體內亦會製造巨量病毒抗原，因而干擾細胞素之功能，及消耗甚致導致病毒特異性之毒殺性 T淋巴球(CTL)之凋亡。

我們探討B型肝炎病毒慢性感染之兒童在肝功能異常者及肝功能正常狀況下，其淋巴細胞介質分泌情形，並與非帶原兒童(對照組)作比較。結果發現在B型肝炎病毒核心抗原刺激之後，肝功能異常者比非帶原兒童之淋巴細胞分泌丙種干擾素為多；而肝功能正常之帶原兒童之淋巴細胞分泌丙種干擾素則與對照組兒童並無不同(6)。

四）、感染之病毒株類別及變異隨年齡增長感染漸久，病毒抗原之epitopes逐漸變異，以逃避T細胞受體之認知；甚至後來病毒低複製或不複製，形成隱性感染，以迴避宿主免疫反應。我們研究長程追蹤的帶原兒童，發現他們的e抗原逐漸清除的自然過程中，其病毒前核心區變異逐漸增加，但仍有40%的兒童在e抗原抗體轉變後，仍無前核心區變異株出現(7)。有10%的兒童發生核心基因起動子之變異。此外在e抗原逐漸清除之前，在5%的帶原的兒童可找到B型肝炎病毒核心基因刪減之變異株。

二、兒童肝細胞癌：肝癌好發於成人，但台灣兒童也發生肝細胞癌，二者是否相同？為何肝細胞癌提早發生於兒童？B型肝炎在兒童肝癌成因上扮演什麼角色？這些問題亦很值得探討。台灣兒童不但好發B型肝炎，與世界其他國家比較，兒童肝癌的發生率也特別高。兒童肝癌發生率在台灣每十萬兒童為0.70，在美國則每十萬兒童為0.1-0.2人。兒童肝癌有兩種：肝母細胞癌(一種胚胎性肝癌)與肝細胞癌。我們過去的資料顯示肝母細胞癌通常發生在六歲以下兒童，而肝細胞癌則發生在六歲以上兒童。肝母細胞癌與肝細胞癌之比率在台灣為1：3-4，在美國及法國則為3.5：1。這是因為台灣的兒童B型肝炎病毒表面抗體陽性率比歐美兒童高出數十倍以上。台灣肝細胞癌兒童B肝病毒表面抗陽性率幾近100% (8)，86%為e抗原陰性，只約14%為e抗原陽性，顯示B型肝炎病毒呈現低複製狀態。我們已證明B肝病毒基因嵌入兒童宿主肝臟基因中(9)。兒童肝細胞癌的臨床表現及組織學變化與成人的肝細胞癌非常相似，81%肝癌兒童之非癌肝組織顯示有肝硬化現象。兒童細胞癌因為受到環境等因素的影響較成人的肝細胞癌少，是研究B型肝炎病毒與肝細胞癌關係的好對象。

三、B型肝炎預防注射對國人肝病防治的效益世界上第一個全民B肝預防注射計畫於1984年7月在台灣推行成功。推行之後，台北市兒童的B型肝炎病毒表面抗原陽性率由1984年的10%，下降至1989年5歲以下兒童的2%，1994年10歲以下兒童的0.8%，及1999年15歲以下兒童的0.8%(10)。而台北市0-12歲兒童B型肝炎病毒感染率(核心抗體陽性率) 則由1984年的26.4%，降至1989年的14.6%，更降至1994年的4.6%(11-14)。

由於成人的肝癌最好發於40至60歲，要在成人看到肝癌受到B型肝炎預防注射而明顯減少可能需要經過四十年的時間。研究兒童肝癌發生率在B型肝炎預防注射前後的改變，也許可以早些看到B型肝炎預防注射對預防肝癌的成效。

兒童肝癌發生率由1984年以前出生的每十萬兒童0.52人降至1984年以後出生的每十萬兒童0.13人(14) 。男生肝癌發生率在B型肝炎預防注射後有明顯下降，但是女生肝癌發生率之下降則不明顯(15)。

B肝預防注射提供了B肝病毒致癌之直接證據，它也是癌症疫苗的例子。他證明預防某一病毒感染，可以預防與它相關的癌症。此原則可作為其他病毒或細菌相關癌症預防之參考。世界衛生組織建議所有國家應在1997年底以前施行全民B肝預防注射。至今世界上已約110個國家將B肝預防注射放入嬰兒例行預防注射中，相信在未來我國全民的B型肝炎及肝癌發生率均會有明顯減少。

我衷心感謝台大的研究環境，使我能有自由思考與創作的空間，多位師長們的引導與栽培，合作團隊的協助，同儕的努力，以及家人的支持與肯定，是使我投入研究努力不懈的原動力。