臺大公共論壇---創造新的知識服務社會是一流大學的必要條件「人類B型肝炎病毒帶原之小鼠模式：研究免疫機轉及治療方法之新系統」刊載本期美國科學院會刊

臺大公共論壇-「人類B型肝炎病毒帶原之小鼠模式：研究免疫機轉及治療方法之新系統」於上週11月17日(五)上午11:00~~12:00在臺大校友會館舉行座談，由李校長主持。邀請與會座談人員為：黃麗蓉(博士候選人)、吳慧琳 (附設醫院肝炎研究中心副研究員)、高嘉宏 (臨床醫學研究所教授、附設醫院肝炎研究中心主任)、陳小梨 (微生物學科教授兼所長)、陳培哲 (微生物學科教授、臨床醫學研究所教授兼所長)、王錦堂 (醫學院研發室主任、微生物學科教授)、陳定信 (醫學院院長)。討論題綱包括：1. B型肝炎對國人健康影響的重要性，2. B型肝炎防治目前仍然面臨的難題，3. 為何需要實驗動物模式，4. 此一小鼠動物模式的用處。

目前全世界約有3億5千萬至4億人口感染慢性B型肝炎；在臺灣約有15%的成人是慢性B型肝炎帶原者，在實施全面性B型肝炎疫苗接種後，仍有1%的孩童感染成為帶原者。因此在臺灣地區，慢性B型肝炎仍是一個相當重要的疾病。如何建立適當的慢性Ｂ肝小鼠模式，攸關未來治療契機。臺大微生物學研究所博士候選人黃麗蓉成功建立全球第一個人類Ｂ肝病毒帶原小鼠模式，論文刊登於本期(11/9)美國科學院會刊。陳定信院長也在座談會中上指出，創造新的知識是一流大學的必要條件，此項傑出成果將會回饋給臨床病人的照顧。目前科學家多藉由B型肝炎帶原者捐贈的血液及肝臟組織進行研究。但由於病人個體間的差異及研究材料取得不易使得這方面的研究進行地相當困難。因此必須發展適當的動物模式以幫助慢性B型肝炎的免疫致病機制的研究。

除了人類，黑猩猩(chimpanzee)是唯一B型肝炎病毒(HBV)能自然感染的物種；然而黑猩猩為保育類動物，取得不易且價格昂貴，並不是一個做為研究HBV之致病機制的好材料。目前小鼠仍是實驗室研究免疫學最適合的材料，因為其繁殖周期短、取得容易、有純品系且實驗試劑齊全。但HBV無法直接感染小鼠，因此多以B型肝炎病毒基因轉殖鼠來研究B型肝炎病毒與小鼠體內免疫系統的相互作用；但基因轉殖鼠本身已將HBV視為自身抗原，因此實驗所誘發的免疫反應與自然感染時的反應可能有異。近來有一些研究以高壓注射(hydrodynamic injection)的技術將具複製能力的HBV DNA質體送入純品系小鼠肝細胞表現，隨即可引發急性肝炎，送入的質體及所製造出的抗原很快地就被宿主的免疫反應所清除。上述的實驗設計僅能提供研究急性B型肝炎，仍無法供作研究慢性B型肝炎的致病機制及成因。

鑑於目前仍無適當的小鼠模式可研究慢性B型肝炎，過去六年實驗的研究主題之一即是以hydrodynamic injection打入一個具複製能力的HBV DNA質體至小鼠肝細胞內，建立慢性B型肝炎的小鼠模式。參考過去HBV在小鼠體內的免疫研究的文獻資料後，採用了不同品系的小鼠進行實驗，結果發現強反應的BALB/c小鼠在注射後很快就清除HBV；而弱反應的C57BL/6小鼠在注射後，有40%仍持續表現表面抗原且無法產生具保護力的表面抗體，高達半年之久。在實驗的過程中也發現，所使用的質體中的載體的序列會影響該質體位於肝細胞內的穩定度，進而影響HBV在小鼠體內的持續表現。因此載體與小鼠的品系為建立慢性B型肝炎小鼠模式最重要的兩個因子。

目前進一步探討HBV持續感染時，為何宿主對其體內大量的B型肝炎病毒抗原如表面抗原(HBsAg)或核心抗原(HBcAg)等無法產生有效的免疫反應？又其形成耐受性(tolerance)的機制為何。另外也可透過使用不同年齡的小鼠做為宿主來探討人類感染HBV時，為何年齡越小感染時帶原率越高的成因？若能找到帶原的成因，或許就有機會能研究出治癒帶原者的方法。另外帶原男性較女性有較高的機率發展成肝硬化及肝癌也可用此動物模式進行研究。由於帶原小鼠的免疫反應特性與人類B型肝炎帶原非常類似，都是長期表現HBV及其蛋白質，同時也因免疫反應有所缺損而無法產生具保護力的表面抗體。因此也適用於抗病毒藥物或療法的研發與評估。